甲型流感（Influenza A）是流感病毒中最常见且变异性最大的类型。它是导致季节性流感和流感大流行的主要病原体，具有高度传染性。全球每年约有3-5亿人感染甲型流感，导致严重的公共卫生问题。特别是对于老年人、儿童、孕妇和慢性病患者，甲型流感会引发严重的并发症，甚至死亡。根据世界卫生组织（WHO）的估计，季节性流感（包括甲型和乙型流感）每年导致29万到65万例呼吸道疾病相关的死亡。这些死亡主要集中在老年人和其他高危人群中。甲型流感由于其更容易发生抗原漂移和抗原转换，导致每隔几年就可能出现一次全球性的流感大流行，严重时死亡人数可远超季节性流感。
甲型流感病毒（Influenza A Virus, IAV）感染是全球公共卫生面临的重大挑战。尽管现有的流感疫苗在预防某些特定株系的流感方面起到了一定作用，但它们的保护范围有限，且无法应对新兴的变异毒株。此外，现有的疫苗需要多个剂量来激活宿主免疫系统，而这通常需要数周的时间才能生效。因此，亟需一种能够提供广泛保护并能在流感暴发时立即起效的通用型疫苗。
最新发表在Nature Communications上的研究致力于开发一种基于工程益生菌大肠杆菌（Escherichia coli Nissle 1917, EcN）的疫苗平台，旨在通过鼻腔给药途径提供即时和持久的保护。该研究结果强调了一种有前景的递送平台，可用于开发可提供针对呼吸道病原体的即时和持续保护的粘膜疫苗。
研究方法
该研究首先通过鼻腔给药方式将EcN引入小鼠体内，评估其在肺部的分布及其对宿主免疫系统的激活效应。此外通过基因工程手段，设计了一种表达来自不同流感亚型M2e抗原的重组EcN-5M2e菌株，旨在诱导广谱的免疫反应。随后，通过一系列体内实验，研究了EcN-5M2e疫苗在BALB/c小鼠中的免疫原性和保护效力，并通过体外试验验证了其免疫应答的广泛性和持久性。
关键性发现
EcN的即时保护效果: 通过鼻腔给药的Escherichia coli Nissle 1917能够有效分布在肺组织中，可以在接种后的1天内激活呼吸道的先天免疫力，诱导多种抗病毒细胞因子的表达，从而提供对甲型流感病毒感染的即时保护。
EcN-5M2e疫苗的广泛保护效果: 基于Escherichia coli Nissle 1917开发的重组菌株EcN-5M2e，能够表达并分泌来自不同流感病毒亚型的五个串联重复的基质蛋白 2 胞外结构域。通过鼻腔接种该重组菌株的小鼠，可在呼吸道中诱导持久的体液和粘膜反应，产生针对多种流感病毒亚型的广谱抗体。此外，免疫小鼠在面对不同流感病毒致死性挑战时表现出显著的保护效力，显著减少了病毒滴度，并减轻了肺组织的病理损伤。该疫苗能够为小鼠提供广泛的保护，使其能够抵抗多种不同流感病毒株的致命感染。
EcN-5M2e 疫苗可提供持久保护：经过多次免疫后的小鼠，即使在180天后，其体内的M2e特异性抗体仍保持较高水平，且在遭遇致命剂量的H1N1病毒挑战后，所有免疫小鼠均表现出显著的生存率，表明EcN-5M2e疫苗能够提供长时间的保护。
结论与展望
本研究表明，基于EcN的重组疫苗平台是一种有前景的流感疫苗开发策略，不仅能提供广谱的即时保护，还能产生持久的免疫反应。未来的研究可以进一步优化这一平台，探讨其在更广泛病原体预防中的应用潜力。此外，通过结合现代基因编辑技术和疫苗开发技术，基于益生菌的疫苗平台有望成为应对各种传染性疾病的有效工具。该平台的成功开发不仅为预防流感提供了新的思路，还为其他呼吸道病原体的防治提供了潜在的解决方案。
参考文献：
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